Golden Kamuy bercerita tentang veteran Perang Rusia-Jepang, Saichi Sugimoto, yang bekerja sama dengan gadis Ainu bernama Asirpa untuk mencari harta karun emas legendaris suku Ainu yang tersembunyi di Hokkaido, Jepang, di tengah perburuan yang melibatkan berbagai faksi kriminal dan militer yang juga menginginkan emas tersebut, sambil menyelami budaya dan sejarah suku Ainu yang autentik.