Di masa yang akan datang, dunia telah mengalami kehancuran akibat munculnya makhluk yang disebut Klaxosaur. Manusia yang tersisa melindungi diri di sebuah kota benteng. Di antara mereka terdapat para pilot yang dilatih untuk melawan para Klaxosaur. Salah satu dari para pilot tersebut adalah Hiro alias “Code:016”. Dahulu ia dikenal sebagai salah satu yang terbaik, namun saat ini kemampuannya dianggap tertinggal jauh dari rekan-rekannya. Suatu hari, kemunculan seorang wanita bertanduk yang disebut “Zero Two” merubah takdirnya.